L’aventure des antibiotiques (3/3) — Les bases qu’il faut en avoir en médecine (ECN / iECN)

J’espère que vous avez pu replacer ces médicaments dans leur contexte médical et historique avec « les antibiotiques sont nos amis contre la vie » et « une brève histoire croisée de l’antibiothérapie ».

J’ai illustré le problème des résistances bactériennes avec le Staphylococcus aureus à la fin du précédent article ; j’insiste à nouveau sur l’intérêt d’une bonne connaissance des différentes classes et de leur utilisation, seul moyen actuel pour lutter contre ces résistances acquises.

Il existe des mécanismes de résistance pour tout antibiotique : modification de perméabilité membranaire, inactivation enzymatique, acquisition d’un plasmide ayant le mécanisme de résistance, modification de la cible, efflux de l’antibiotique hors du procaryote, mutation chromosomique… Les antibiotiques sont des médicaments révolutionnaires mais aussi très récents — leur utilité demain dépend de leur utilisation aujourd’hui.  Ca ne veut pas dire qu’il faut réserver ces antibiotiques en dernière intention, mais juste qu’il faut les connaître et les prescrire avec modération et réflexion…

Quelque soit votre discipline médicale (actuelle ou future), vous devez avoir les idées les idées claires sur les antibiotiques. Pour les (i)ECN, vous pouvez oublier le pivmécillinam* le chloramphénicol ou la polymyxine E (entre autres…) ; après aussi d’ailleurs — sauf pour les infectiologues.
(*c’était vrai en 2013, ça ne l’est plus en 2016 : il est devenu une alternative de premier plan dans les cystites aiguës – cf. commentaires).

Evidemment, il est plus facile de demander de retenir les classes d’antibiotiques que le faire. Les classes d’antibiotiques, c’est comme la taxinomie des plantes montagnardes : il y a beaucoup de noms qui ne veulent rien dire, et on n’est même pas sûr que ça puisse nous servir un jour. (Dans le doute, préférez tout de même les classes d’antibiotiques, si vous êtes étudiant en médecine). Pour les mémoriser, j’avais opté pour un regroupement par mode d’action, copié d’une plaquette d’information de laboratoire — oui, je sais, mais elle était vraiment bien faite ! Je l’ai complétée avec divers sites/livres de pharmacologie, cours, connaissances acquises un peu partout.

J’ai essayé de faire synthétique et de livrer des points-clés ou keynotes. Ça ne couvre pas toute l’infectiologie en un tableau, évidemment… J’ai essayé d’être clair et à jour, mais si vous relevez des erreurs, n’hésitez pas à me les signaler.

Bon courage !

Quelques règles importantes…

On choisit un antibiotique selon 4 éléments : le foyer (diffusion) ; le germe (résistances naturelles et acquises : sélection du spectre le plus étroit possible) ; le patient (vaccination, contre-indications, grossesse, fonction rénale, aplasie…) ; le coût économique.

Tout antibiotique doit être réévalué à 48-72 heures : efficacité (fièvre, syndrome inflammatoire), acceptabilité/tolérance (effets indésirables), observance, complications de la pathologie… Et puis, c’est aussi le délai nécessaire pour récupérer l’antibiogramme et ainsi adapter le traitement pour avoir le spectre le plus étroit, la durée la plus courte…

Un antibiotique bactéricide temps-dépendant doit garder une concentration supérieure à la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) le plus long-temps possible : pénicilline, glycopeptide, oxazolidinone…

Un antibiotique bactéricide concentration-dépendant doit avoir la concentration la plus élevée possible par rapport à la CMI (en restant acceptable par l’organisme…) : carbapénème, aminoside, imidazolés, fluoroquinolone.

Un antibiotique bactériostatique ne détruit pas les bactéries : macrolides (temps-dépendant), cyclines, sulfamides.

L’acide clavulanique inhibe certaines pénicillinases (pas les céphalosporinases, BLSE – bêta-lactamase de spectre étendu, ni les TRI – TEM resistant inhibitor) L’amoxicilline-acide clavulanique est également actif sur les anaérobies, il couvre donc à peu près le même spectre que le BACTRIM qu’il n’est pas utile d’y associer.

Les aminosides doit toujours s’associer à un autre antibiotique de façon synergique (c’est-à-dire action de « A + B » > « action de A » + « action de B »). Leur usage seul risque de causer des résistances bactériennes à cet antibiotique vieux de 70 ans.

Pour les aminosides, il faut doser le pic d’efficacité à 30 minutes de la fin d’injection (soit 1h après le début, car l’administration se fait sur 30 minutes). Le creux ou vallée ou résiduelle dosé à 20-24h de l’administration permet de savoir s’il est possible d’administrer une nouvelle dose sans risquer une mauvaise tolérance (toxicité rénale et cochléo-vestibulaire).

Pour les glycopeptides (qui présente la même toxicité), le creux est dosé à 48h… pour l’efficacité ! C’est un traitement temps-dépendant et non concentration-dépendant — le clinicien espère que la concentration sera encore élevée à 48h…

Attention : -mycine ne signifie pas macrolide (cf. l’historique sur les Streptomyces, maintenant classés comme Actinomycètes…) Et parfois c’est micine avec un i…

Les fluoroquinolones agissent sur de nombreux germes mais les mutations et résistances sont fréquentes (notamment avec Escherichia coli). C’est un antibiotique à préserver : il faut éviter de prescrire une FQ dans les 6 mois suivants une première prescription.

A savoir sur le Staphylococcus aureus :

• l’amoxicilline est inefficace sur le staphylocoque (il est par contre très actif sur le Streptocoque) ;
• la pénicilline M est le traitement de choix mais à cause de sa faible disponibilité, le BRISTOPEN a été retiré du marché en 2011 ;
• le traitement de référence tend donc à être la pristinamycine désormais (d’autant plus qu’il est actif sur les SARM) ;
• pour le SARM, en hospitalier, on utilise parfois les glycopeptides (vancomycine ou teicoplanine, plus chère), voire le linézolide en cas d’insuffisance rénale…. avec relais selon antibiogramme !

Il existe de nombreuses bactéries, dont voici un « échantillon » utile et simplifié :

• Cocci Gram + : staphylocoque (péni M, pristinamycine, vancomycine), streptocoque (amoxicilline)
• Cocci Gram – : Neisseria (ceftriaxone, amoxicilline), Moraxella (amoxicilline-ac. clavulanique)
• Bacilles Gram + : Listeria (amoxicilline, cotrimoxazole), Clostridium (métronidazole)
• Bacilles Gram – : Escherichia, Salmonella, Shigella, Yersinia, Klesiella, Proteus (quinolone, C3G), Pseudomonas aeruginosa (ticarcilline, pipéracilline, ceftazidime, céfépime, imipénème), Haemophilus (amoxicilline-ac. Clavulanique car bêta-lactamase), Bordetella, Campylobacter (macrolides)…
• Et les ni gram + ni gram -…
• Mycobactéries (pyrazinamide, ethambutol, rifampicine, isoniazide ; streptomycine, moxifloxacine)
• Intracellulaires : Mycoplasma, Chlamydia (macrolide, cycline), Rickettsia (cycline)
• Spirilles : Treponema (péni V ou G, cycline), Borellia (amoxicilline, cycline), Leptospira (cycline)

Familles d’antibiotiques selon leur mécanisme d’action anti-bactérien

(en gras : les plus utiles aux ECN… s’il ne faut en retenir qu’une trentaine, ce sont eux)

Action sur l’enveloppe bactérienne (empêche les trans et carboxypeptidases : ponts entre peptidoglycanes)

• Bêta-lactamines
  • Pénicillines (bactéricide temps-dépendant)
    • Pénicilline G (IV / IM) :
      • Benzathine-pénicilline G (syphilis)
    • Pénicilline V (PO) :
      • ORACILLINE (prophylaxie post-splénectomie ou drépanocytaire, tétanos, angine de Vincent, gangrène gazeuse)
    • Pénicilline M (méthicilline) :
      • Cloxacilline et oxacilline BRISTOPEN (anti-Staphylocoque de référence jusque 2011… mais n’existe plus PO, à cause de sa mauvaise diffusion et des effets hépatiques)
    • Pénicilline A : 
      • Amoxicilline CLAMOXYL (indications ORL et pulmonaire principalement ; rash si MNI)
      • Amoxicilline + ac. clavulanique AUGMENTIN
      • Ampicilline (+/- sulbactam)
    • Pénicilline C (carboxypénicilline)(arme de choc) :
      • Ticarcilline
      • Ticarcilline + ac. clavulanique CLAVENTIN (idem AUGMENTIN + action anti-Pseudomonas ou anti-Pyo(cyanique), fièvre chez le neutropénique)
    • Pénicilline U (uréidopénicilline) (arme de choc bis) :
      • Pipéracilline
      • Pipéracilline + tazobactam TAZOCILLINE (idem CLAVENTIN + action sur Entérocoques)
    • Aminidopénicilline
      • Pivmécillinam SELEXID (infections urinaires)
    • Carbapénèmes (bactéricide temps et concentration-dépendant)(arme de choc) :
      • Doripénem,
      • Ertapénèm INVANZ,
      • Méropénèm,
      • Imipénèm + cilastatine TIENAM (idem CLAVENTIN + C3G !)
    • Monobactame (arme de choc) :
      • Aztréonam (BGN anaérobies dont Pseudomonas),
  • Céphalosporines :
    • C1G :
      • Céfaclor, Céfadroxil, Céfalexine, Céfalotine, Céfazoline, Céfradine… (vieilles indications ?)
    • C2G :
      • Céfamandole, Céfoxitine, Céfuroxime sodique, Céfuroxime axétil (infections urinaires ou ORL, souvent 2^ème intention)
    • C3G (les C3G PO ont le même spectre que C2G et la céfixime a « même » moins d’action sur le Pneumocoque ; le spectre est étendu sur les BGN pour les C3G IV) :
      • Céfixime OROKEN (PO) (pyélonéphrite)
      • Cefpodoxime proxétil ORELOX (PO) (Otite)
      • Céfotiam hexétil (PO)
      • Céfépime AXEPIM (IV) (large spectre)
      • Ceftriaxone ROCEPHINE (IV) (purpura fulminans, méningite, BGN, Pneumocoque de Sensibilité Diminuée à la Pénicilline – PSDP)
      • Céfotaxime CLAFORAN (IV)
      • Ceftazidime FORTUM (IV) (action sur Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter)
      • Cefpirome
  • Fosfomycine :
    • Fosfomycine trométamol MONURIL (cystite simple de la femme)
  • Glycopeptides (bactéricide temps-dépendant) :
    • Vancomycine (SARM – usage IV : pic pour l’efficacité et creux pour la tolérance rénale et cochléaire ; 2^ème intention pour colite pseudo-membraneuse à C. difficile – usage PO)
    • Teicoplanine TARGOCID (idem, moins toxique pour le rein mais + cher, que si hypersensibilité à vanco…)
  • Lipopeptides :
    • Daptomycine
  • Polymyxine
    • Polymyxine E, colistine

Action sur la synthèse protéique au niveau du ribosome (bloque l’assemblage d’acides aminés sur l’ARNt au niveau du ribosome)

• Aminosides (bactéricide concentration-dépendant)
  • Gentamicine GENTALLINE (3 mg/kg/j) (infection sévères à BGN ou Staph méti-S, endocardite, méningite à Listeria avec amox, fièvre chez le neutropénique, pyélonéphrite…)
  • Nétilmicine (6 mg/kg/j)
  • Amikacine AMIKLIN (15 mg/kg/j : 3615 GNA) (action idem à la genta + Pseudomonas)
  • Spectinomycine
  • Streptomycine (anti-TB historique)
  • Tobramycine
  • Isépamicine
• Macrolides & apparentés (MLKS)
  • Macrolides (bactériostatique temps-dépendant) (Nombreuses interactions médicamenteuses : bromocriptine, théophylline, anti-H1, statines, anticoagulants, digoxine…) :
    • Azithromycine ZITHROMAX (pneumopathies atypiques dont coqueluche, 2^ème intention en ORL, Bartonella)
    • Clarithromycine (MONO)ZECLAR
    • Erythromycine EGERY
    • Josamycine JOSACINE
    • Midécamycine
    • Roxithromycine
    • Spiramycine ROVAMYCINE (le moins d’interactions médicamenteuses sur CYP…)
    • Spiramycine + métronidazole ORAGIN
  • Lincosamides (bactériostatique) :
    • Clindamycine DALACINE
    • Lincomycine LINCOCINE (anaérobies)
  • Kétolides (bactériostatique) :
    • Télithromycine KETEK (interactions nombreuses dont statines, hépatite, 50% d’EI)
  • Synergistines (bactéricide) :
    • Pristinamycine PYOSTACINE (actif sur Staph aureus, a remplacé depuis 2011 les péni M qui n’existent plus PO)
• Phénicolés :
  • Thiamphénicol,
  • Chloramphénicol (risque d’agranulocytose souvent fatale 1/40 000)
• Cyclines (ou tétracyclines)(bactériostatique)
  • Doxycycline (actifs sur les infections urinaires, ont été « trop » donnés donc résistances multiples — restent actifs sur Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Lyme, Brucella, Pasteurella et Paludisme)
  • Lymécycline
  • Méthylènecycline
  • Minocycline
  • Tigécycline
• Acide fusidique (bactériostatique, voire bactéricide à hautes doses ; résistances fréquentes en monothérapie systémique – toujours associer !)
  • Acide fusidique (anti-Staphylocoque : usage local cutané ou collyre seul ; usage PO/IV en association dans les SARM, atteintes osseuses, surinfection bronchique à Staph dans la mucoviscidose)
• Oxazolidinones (bactéricide temps-dépendant)
  • Linézolide (SARM avec CI aux glycopeptides – insuffisance rénale ou intolérance)

Action sur la synthèse de l’acide folique bactérien (sulfamides), des acides nucléiques (inhibition de la DNA gyrase enroulant l’ADN, autres mécanismes) ou de la transcription (inhibition de l’ARN polymérase)

• Sulfamides (bactériostatique : la bactérie ne synthétise plus de B9 fonctionnelle, et n’en capte pas de l’environnement)(allergies fréquentes à J10) :
  • Sulfadiazine
  • Sulfadoxine + pyriméthamine FANSIDAR (toxoplasmose)
  • Sulfaméthizol
  • Sulfafurazole + érythromycine PEDIAZOL
  • Sulfaméthoxazole + triméthoprime (cotrimoxazole) BACTRIM (actif sur les anaérobies, Pneumocystose, infections urinaires)
• Quinolones :
  • « Urinaires »  (bactéricide concentration-dépendant) 1^ère génération :
    • Acide pipémidique
    • Fluméquine
  • Fluoroquinolones (EI : photosensibilité, tendinopathie, arthro-myalgies, inhibition de la croissance osseuse)
    • Enoxacine
    • Loméfloxacine
    • Norfloxacine NOROXINE (cystites)
  • « Systémiques » (bactéricide concentration-dépendant) :
    • Ciprofloxacine CIFLOX (action anti-Pseudomonas)
    • Ofloxacine OFLOCET (infections génito-urinaire, diarrhée aiguë bactérienne, Legionella : ni Pseudomonas ni Pneumocoque)
    • Péfloxacine « Anti-pneumococcique » (ce n’est pas leur seule indication !)
    • Lévofloxacine TAVANICMoxifloxacine IZILOX (actif sur TB, à préserver) (hépatite fulminante rare)
  • Quinoléines :
    • Hydroxyquinoléine
  • Mupirocine :
    • Mupirocine (seul autre antibiotique à usage local avec l’acide fusidique, choix selon antibiogramme)
  • Rifamycines (bactéricide) :
    • Rifampicine (en association pour Mycobactérie, Staphylocoque, Brucella, Legionella ; seul en prophylaxie des méningites à Méningocoque, et en collyre ophtalmo)
    • Rifabutine

Mécanismes complexes (enzymatique, ADN, inhibition de synthèse d’acides mycoliques…)

• Dérivés nitrés
  • Nitrofuranes
  • Nitrofurantoïne FURADANTINE (infections urinaires, attention fibrose hépatique/pulmo)
  • Nifuroxazide PANFUREX (GEA pour restaurer la flore… bof)
  • Nitroimidazolés (bactéricide concentration-dépendant)
    • Métronidazole (anaérobies, digestif : amibiase, lambliase, colite pseudo-membraneuse, H. pylori…)
    • Ornidazole
    • Tinidazole
• Antituberculeux
  • Pyrazinamide (20-25 mg/kg/j 2 mois)
  • Ethambutol (15-20 mg/kg/j 2 mois)
  • Rifampicine (10 mg/kg/j 6 mois) : cf. supra
  • Isoniazide (5 mg/kg/j 6 mois ou + si ostéoarticulaire, méningé, VIH…)

BONUS — Afin d’illustrer ce grand tableau, je vous livre quelques prescriptions concernant les antibiotiques en soins primaires (hors grossesse et doses adaptées à l’enfant). Je les ai extraites de l’indispensable site antibioclic.com (mis à jour le 2/9/2013), recensant lui-même divers conférences de consensus et avis d’experts :

• Infections ORL → AMOXICILLINE
  • Angine : amoxicilline 1g 2/j 6j (si allergie : azithromycine 500 mg 1/j 3j)
  • Otite : amoxicilline 1g 2/j 5j (si allergie : pristinamycine 1g 2/j 5j)
  • Sinusite aiguë maxillaire : amoxicilline 1g 2/j 7j (si allergie : pristinamycine 1g 2/j 4j)
  • Sinusite frontale, sphénoïdale ou frontale : amoxicilline-acide clavulanique 1g 3/j 7j (si allergie : lévofloxacine 500 mg 1/j 7j)
• Infections pulmonaires → AMOXICILLINE (Pneumocoque, le plus grave) ou MACROLIDE (atypique), FQ en deuxième intention
  • Pneumopathie aiguë communautaire avant 65 ans : amoxicilline 1g 3/j 7j si suspicion de pneumocoque ou doute étiologique, spiramycine 6-9 MUI/j 14j si suspicion d’atypique → si échec à 48h : lévofloxacine 500 mg 2/j 10 j (@dites44 me fait remarquer que les Suisses utilisent des traitements de 5 à 10 jours : leurs traitements sont adaptés aussi à leurs études sur leurs « flores bactériennes » et la fréquence des résistances, expliquant peut-être des spectres globalement plus larges que chez nous).
  • Pneumopathie aiguë communautaire après 65 ans : amoxicilline-acide clavulanique 1g 3/j 7j → si échec à 48h : lévofloxacine 500 mg 2/j 10j
  • Exacerbation aiguë de BPCO : amoxicilline 1g 3/j 7j (dyspnée d’effort et purulence des crachats) ou amoxicilline-acide clavulanique 1g 3/j 7j (dyspnée de repos et purulence des crachats)
  • Coqueluche : azithromycine 250 mg 2/j 3j
• Infections cutanées → AC FUSIDIQUE/MUPIROCINE si local, PRISTINAMYCINE si Staph, AMOXICILLINE/AUGMENTIN si Strepto ou autre
  • Maladie de Lyme primaire : amoxicilline 1g 3/j PO 14 jours (doxycycline 100 mg 2/j 21 à 90 jours si secondaire, selon l’atteinte)
  • Erysipèle : amoxicilline 1g 3/j 10 jours (pristinamycine 1g 3/j 10 jours si allergie)
  • Panaris : pristinamycine 1g 3/j 7j (ne pas oublier SAT-VAT, soins locaux)
  • Furoncle (forme sévère ou face) : pristinamycine 1g 3/j 7j (soins locaux seuls pour folliculite et furoncle simple)
  • Impétigo peu étendu : acide fusidique 2-3 appli/j 7j ou mupirocine 2-3 appli/j 7j
  • Impétigo étendu (> 2%, bulleux, ecthyma, > 10 lésions, extension rapide) : pristinamycine 1g 3/j 7j
  • Morsure ou griffure à risque (main / visage / articulaire, immunodépression, chat) : amoxicilline + acide clavulanique 1g 3/j 10 j (efficace sur les anaérobies)
  • Plaie souillée contaminée ou terrain à risque (diabète) : amoxicilline + acide clavulanique 3g/j 3j
  • Scarlatine : cf. angine (amoxicilline 1g 2/j PO 6j ou azithromycine 500 mg 1/j 3j)
• Infections digestives
  • Eradication d’Helicobacter pylori (2012) : thérapie séquentielle sous IPP double dose (oméprazole 20 mg 2/j PO) : amoxicilline 1g 2/j PO 5j PUIS clarithromycine 500 mg 2/j PO + métronidazole 500 mg 2/j PO 5j PUIS contrôle à 4 semaines de l’arrêt de l’antibiothérapie
  • Diarrhée aiguë dysentérique : ciprofloxacine 500 mg 2/j PO 5 j (après coproculture)
  • Diarrhée aiguë cholériforme (si sévère : BGN ?) : ciprofloxacine 500 mg 2/j PO 3j (après coproculture)
  • Diarrhées post-antibiotique (Clostridium difficile) : métronidazole 500 mg 2/j 10j PO ou vancomycine 125 mg 4/j 10j PO (seule indication à la vancomycine PO)
• Infections urinaires → C3G, FQ
  • Cystite aiguë simple : fosfomycine-trométamol 3g PO en 1 prise ; si échec ou nitrites négatifs (Staph saprophyticus) : nitrofurantoïne 100 mg 3/j 5 jours ou ofloxacine 200 mg 2/j 3 jours
  • Cystite aiguë compliquée (= comorbidité, pathologie de l’appareil urinaire, facteur de risque de complication) : nitrofurantoïne 100 mg 3/j 7 jours (à adapter selon l’antibiogramme, pour éviter de poursuivre le traitement par nitrofurantoïne à risque d’hépatite et fibrose pulmonaire)
  • Cystite récidivante (4/an) : sulfaméthoxazole-triméthoprime 800 mg 1/2 comprimé/j pendant 6 mois
  • Prostatite (toute « cystite » chez l’homme) : Ceftriaxone 1g 1/j IM/IV/SC jusqu’à l’ECBU (actif sur E. coli et BGN), puis adaptation à l’antibiogramme en privilégiant : sulfaméthoxazole-triméthoprime 800 mg 2/j 21 jours (évite d’utiliser Ofloxacine 200 mg 2/j 21 jours et de créer des résistances aux quinolones)
  • Pyélonéphrite aiguë simple : Ceftriaxone 1g 1/j IM/IV/SC jusqu’à l’ECBU, puis adaptation à l’antibiogramme en privilégiant : amoxicilline 1g 3/j 10 jours ou sulfaméthoxazole-triméthoprime 800 mg 2/j 10 jours ou ofloxacine 200 mg 2/j 7 jours (seule la durée change par rapport à prostatite ; en cas de PNÄ compliquée, la durée est de 14 jours)
• Infections génitales, IST : cervicite, uréthrite, orchiépididymite (penser autres IST, traiter le partenaire) :
  • Salpingite aiguë : Ceftriaxone 1g 1 IM + doxycycline 100 mg 2/j PO + métronidazole 500 mg 2/j PO pendant 21 jours
  • Gonocoque : Ceftriaxone 500 mg 1 IM (monodose, sauf complications générales)
  • Chlamydia : Azithromycine 1g 1 PO (traitement toujours associé à Gonocoque car souvent asympto)
  • Syphilis : benzathine-pénicilline G 2,4 MUI 1 IM (dose unique) + paracétamol (prévention de la réaction de Jarisch-Herxheimer)
  • Lymphogranulome vénérien : Doxycycline 100 mg 2/j 21 jours
  • Vaginite à Gardnerella (poisson pourri) ou Trichomonas : métronidazole 2g PO (monodose)
  • Vaginite à Candida : éconazole 150 mg 1 ovule le soir + crème éconazole 2/j 10 jours
• Il existe de nombreuses autres infections relevant plutôt de soins hospitaliers ou secondaires (VIH, VHB, VHC, méningites, infections oculaires, ostéoarticulaires, tuberculose, endocardite, cholecystite, sigmoïdite…) Je vous renvois aux items spécialisés !

Merci à @MedGeDeLouest, @Boutonnologue et @dites44 pour leurs remarques… En avez-vous d’autres ? 😉