Est-ce que angine + AINS = phlegmon ?

Je ne prescrits jamais d’AINS lors d’une infection, quelle qu’elle soit. Lors de la préparation des ECN, j’ai appris que les AINS favorisaient les infections, et je m’en suis tenu à ça… D’ailleurs, dans un de mes cas cliniques, je sanctionne d’un PMZ l’oubli d’arrêt des AINS dans un cas de cellulite dentaire.

Mais est-ce vrai : est-ce que les AINS favorisent les complications infectieuses locales des angines ? (notamment).

La question fait débat sur Twitter depuis quelques mois / années…

Personnellement, j’ai déjà pris en charge 3-4 cellulites dentaires et tous avaient consommé des AINS par voie orale auparavant (ibuprofène, kétoprofène, diclofénac).

D’autres médecins (généralistes, anesthésistes, chirurgiens thoraciques…) ont une expérience similaire.

Patient de 50ans,angine « j ai envie de mourir »#PPCS Phlegmon transféré en ORL à Paris #Diag Était sous ibu cc @ElliotReid_MD

— docteurmilie (@docteurmilie) 3 Août 2014

@Dr_Foulard urgences chirurgicales du CHU, on récupère toutes les cellulites dentaires et phlegmons que personne ne veut faire la nuit

— nfkb (@nfkb) 8 Octobre 2012

@nfkb @Dr_Foulard En 1er semestre, j’avais 1 garde/sem au SAU d’un périph. Cellulites sous AINS RÉGULIÈRES. Stage de CMF : 2,3/sem

— Stockholm (@Taltyelemna) 8 Octobre 2012

Par contre — à raison ! — certains restent sceptiques devant les caisses d’AINS distribuées et le faible nombre d’effets indésirables retrouvés.

@ami89_pharma @Pharmfr @EVEPIE 1) Quelques cas pas vraiment convaincants qui se battent en duel pour une exposition massive

— ApothicaireAmoureux (@PotardDechaine) 3 Août 2014

@ami89_pharma @Pharmfr @EVEPIE 2) Pas vraiment d’études interventionnelles ou obs publiées qui confirmeraient un risque (s’il existe) — ApothicaireAmoureux (@PotardDechaine) 3 Août 2014

@ami89_pharma @Pharmfr @EVEPIE 3) Malheureusement seules des études pourraient répondre à cette question — ApothicaireAmoureux (@PotardDechaine) 3 Août 2014

@ami89_pharma @Pharmfr @EVEPIE 4) perso je n’y crois pas 15 secondes.

— ApothicaireAmoureux (@PotardDechaine) 3 Août 2014

@Dr_Fraggle @docteuremma @docteurgece @PotardDechaine En fait, il faudrait demander à @mimiryudo de ns faire un article pour casser le mythe

— ami89 (@ami89_pharma) 10 Août 2014

Voilà pour les données “empiriques” qui disent ceci : AINS et angine, ça a l’air de craindre… Bien sûr, l’empirisme ne prouve rien, et concordance n’est pas causalité : les douleurs dentaires font souffrir, et les patients essaient tous les antalgiques disponibles dans leur pharmacie ou en vente libre (paracétamol et AINS). C’est « normal » que ceux-ci soient associés aux cellulites faciales. Ce qui serait « anormal », c’est qu’ils les causent…

Alors, du coup, que voulons-nous ? Des études prospectives !

Ouais \o/ Mais non, y’en a pas.  /o\

Le mieux c’est une étude expérimentale prospective : à partir d’aujourd’hui, nous sélectionnons les angines, nous les traitons en deux groupes (AINS / paracétamol ou placebo), et nous calculons le taux d’abcès dans chaque groupes.
Ok. Faisons ça. Mais si on prend 10 angines, ça va être un peu juste… et si on en prend 1 milliard, ça va être un peu coûteux. Du coup, combienkilenfaut ?

C’est le moment idéal pour parler du NSN : nombre de sujets nécessaires.

Regarder s’il y a une différence de proportion de phlegmon / abcès périamygdalien  entre deux groupes, c’est prendre deux risques :

• dire qu’il n’y a pas de différence alors qu’il en existe une (le risque α)
• dire qu’il y a une différence alors qu’il n’en existe pas (risque β).

Il y a une formule pour calculer le « nombre de sujets nécessaires » ; elle est un peu barbare, et je l’ai retrouvée ici :

NSN = (z_α/2 – z_β)² / [2 (arcsinus p₁^1/2 – arcsinus p₂^1/2)²]

Oui, un jour j’utiliserai LaTeX.

Alors, il y a des trucs simples. Par exemple, 2, c’est simple.

Ensuite, α on prend classiquement 5 % dans nos études (bien que ça soit remis en question), et dans ce cas z_α/2 dans la table de loi normale centrée réduite, ça fait 1,96. Enfin, β c’est 20 % qui est classiquement choisi, donc z_β = – 0,842.

Pour la proportion de phlegmons p₁, c’est environ 20 pour 10 000 angines (1) (avec ou sans antibiotiques, j’en avais parlé ici). On supposera ici que c’est 20/10 000 sans AINS (à tord, mais c’est pour l’exemple).

L’autre proportion, p₂, c’est à nous de la définir. Trois choix s’offrent à nous :

• En plus d’être visuellement agréables, nous sommes riches \o/ Et notre plan est simple : nous voulons détruire les AINS en clamant qu’ils augmentent le risque. Montrons donc qu’il y a une différence minime de 2 phlegmons (22 au lieu de 20 / 10 000 !)… Dans ce cas, il nous faut 822 180 patients. Heureusement, nous sommes riches (pour l’anecdote, les essais d’efficacité à 300 000 patients peuvent montrer les effets les plus minimes qui soient, et c’est pourquoi il convient de toujours revenir aux nombres en valeur absolue et pas en rester au petit p ;-)),
• Nous sommes raisonnables, et nous considérons que passer de 20 à 35 phlegmons/10 000, c’est déjà pas mal (c’est du pifomètre)… Dans ce cas, c’est 18 777 patients qu’il nous faut.
• Nous sommes des thésards, et nous voulons finir notre étude avant la sortie du livre 7 de Kaamelott (pour avoir l’esprit tranquille à ce moment-là) : nous nous contenterons de savoir si les AINS ne font pas passer de 20 à 100 phlegmons/10 000 angines, et en-dessous ça ne nous intéresse pas (enfin, ça intéressera quand même les tribunaux) : 1 278 patients suffiront.

Voilà, donc, vous avez compris où je voulais en venir avec mes stats : une étude prospective pour les AINS dans l’angine, personne ne la paiera et nous ne saurons jamais avec certitude. (Sauf s’il y a un mécène dans la salle, ou sauf si on se décide enfin à coordonner un peu les dossiers informatiques de médecins généralistes qui le souhaiteraient, comme la GPRD au Royaume-Uni).

Alors, à défaut, faisons avec ce nous avons. Des études. Ouais \o/
J’ai utilisé un peu de tout ça pour faire mes recherches (https://www.mimiryudo.com/blog/2014/07/rechercher-des-references-bibliographiques/)

La monographie française des AINS (2) mentionne de très rares (< 1/10 000) « exacerbations d’inflammations associées à une infection (par exemple développement d’une fasciite nécrosante) coïncidant avec l’utilisation d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens ». Coïncidant : ils ne se mouillent pas.

Toujours dans la monographie française, il y a la lettre de l’AFSSAPS du 15 juillet 2014 intitulée « l’utilisation d’AINS dans le traitement de la fièvre et/ou de la douleur n’est pas recommandée chez l’enfant atteint de varicelle ». La lettre explique que les AINS étaient associés dans la varicelle à des abcès cutané, pyodermite, cellulite, fasciite parfois nécrosante, infection et nécrose cutanée… qui peuvent survenir en dehors de tout traitement par AINS. De plus, « les rares études ayant abordé le rôle favorisant des AINS dans ces complications infectieuses ne permettent pas, en l’état, ni de l’affirmer, ni de l’exclure. » (De toute façon, il y a aussi le syndrome de Reye, donc hop, contre-indiqué dans la varicelle).

La monographie américaine ne raconte pas de meilleure histoire (3).

Dans la littérature, nous trouvons des arguments plutôt contre la iatrogénie des AINS :

• Un comprimé unique d’AINS était bien toléré à 1 heure de la prise (4),
• Sur 17 effets indésirables liés aux AINS sur 461 dans la région de Calabre (Italie), aucun n’était infectieux (5),
• D’après une méta-analyse sur 17 études contrôlées versus placebo (1820 patients), il n’y a pas plus d’effets indésirables sous AINS que sous… placebo ! (6) (On reparlera un peu en-dessous de nombre de sujets nécessaires.) Une autre étude trouve la même chose sur 1069 participants (7).

Et nous trouvons aussi des arguments plutôt pour…

• Sur 7 fasciites nécrosantes survenus entre 1983 et 1985, 5 ont évolué de façon fulminante, et étaient toutes les 5 sous AINS (8),
• 50 % de 8 patients présentant une cellulite étaient traités par AINS (9),
• 47 % de 17 patients ayant présenté une cellulite étaient sous AINS ou corticoïdes (et 88 % sous antibiotiques) (10),
• 47 % des 51 patients ayant une cellulite cutanée (pas forcément ORL) nécrotique « chirurgicale » étaient sous AINS contre 24 % des 45 patients ayant une cellulite « non chirurgicale » (p < 0,002) (11),
• 40 % des 130 patients présentant une fasciite nécrosante faciale étaient sous AINS, 27 % sous corticoïdes (ces derniers étaient associés à une extension médiastinale ; les AINS n’y étaient pas associés) (12),
• 52 % des 267 patients ayant présenté une cellulite dentaire à Lille entre le 30 avril et le 31 octobre 2006 étaient sous AINS. Il y avait plus de lymphangite sous AINS (8 vs 1, soit 5,7 % vs 0,8 %, p = 0,028), mais pas plus de diffusion cervicale ou temporale… Les patients sous AINS étaient également plus souvent sous antibiotiques que les autres (88 vs 54 soit 62,4% vs 42,8%, p = 0,001) (13)
• D’après l’étude du Pr. Reyt (dont je parlais ici), 65 % de 412 patients ayant présenté un abcès péri-amygdalien étaient sous AINS (et 39 % sous antibiotiques),
• La Revue Prescrire est également en faveur d’une éviction des AINS dans les infections ORL (14) : le contraire qui aurait été très surprenant 😉

La discussion d’une étude (9) se réfère à des articles auxquels je n’ai pas d’accès étendu, et évoque deux mécanismes possibles :

• la phénylbutazone réduit l’activation des granulocytoses, de la phagocytose et de la destruction intracellulaire du Staphylocoque et du Streptocoque, in vitro (d’après l’étude expérimentale de Solberg),
• les AINS réduisent l’inflammation locale, les signes cliniques et retarderaient le délai de la première consultation.

Bon…

En effet, sur la littérature actuelle, il n’y pas de réponse tranchée sur cette question de iatrogénie. Enfin, globalement, ça ne m’incite pas à en prescrire, voilà tout.

Du coup, c’est un bon terrain pour une étude cas/non-cas (ou analyse de disproportionnalité) dans la base nationale de pharmacovigilance (ça n’a pas encore été fait – ou je n’ai pas trouvé…). J’ai pris les 255 764 observations de la base enregistrées entre le 1er janvier 2004 et le 31 décembre 2013 (il y en a 279 834 dont 24 070 cas enregistrés par des laboratoires, que j’ai supprimé, pour éviter les biais d’enregistrements – certains labos jouent le jeu, d’autres non).

En fait, j’ai fait deux études : abcès ou cellulite pharyngé (18 cas dans la base) puis infections ou infestations (7786 cas dans la base).

Parmi ces 255 764 observations, 18 concernaient des abcès pharyngé ou périamygdalien ou cellulite pharyngé. Sur ces 18 cas, 12 étaient sous IBUPROFENE et 6 n’y étaient pas ; parmi les 255 746 non-cas (255 764 – les 18 abcès), 3728 étaient sous ibuprofène et 252 018 n’y étaient pas. Ceci nous permet de calculer un OR à 135 avec un IC95% [51 – 360]. Ces cas concernent des patients de 1 à 79 ans, surviennent à 1 à 3 jours après la prise d’AINS, parfois à 9 voire 18 jours après le début du traitement.

Sous KETOPROFENE et DICLOFENAC, aucun cas n’est enregistré. Dans ce genre d’étude, on prend un témoin positif, ce qui ne ressortait pas avec le premier immunosuppresseur que j’ai testé (j’aurais pu tricher et regarder les cas, mais ce n’est pas le but). On teste aussi sur un témoin négatif : 0 cas sous LEVOTHYROX, 2 cas sous AMOXICILLINE parmi 11128 expositions à ce médicament (OR = 2,7 [0,6 – 12,0]), ou 5 cas sous PARACETAMOL parmi 19 694 expositions (OR = 4,6 [1,6 – 12,9]).

Pour les infections ou infestations (7786 cas), on a une exposition à :

• Ibuprofène : 402 cas sur 3340 expositions, soit OR = 4,0 [3,6 – 4,4],
• Kétoprofène : 163 cas sur 4233 expositions, soit OR = 1,3 [1,1 – 1,5],
• Diclofénac : 89 cas sur 2297 expositions, soit OR = 1,3 [1,0 – 1,6],
• Paracétamol (témoin négatif raté) : 654 cas sur 19694 expositions, soit OR = 1,1 [1,02 – 1,2],
• Levothyrox (témoin négatif réussi) : 124 cas sur 5665 expositions, soit OR = 0,7 [0,6 – 0,8],
• Azathioprine (témoin positif) : 145 cas sur 1563 expositions, soit OR = 3,3 [2,8 – 3,9].

Donc, dans la base nationale de pharmacovigilance, il y a bien une association entre AINS et abcès pharyngé/cellulite pharyngée, et entre AINS et infections… mais :

• Cette association est en partie une coïncidence (biais de confusion) : comme on le voit, le paracétamol est aussi associé aux infections (en tant qu’anti-douleur, anti-fièvre…) dans les deux cas ;
• Cette association pourrait être plus qu’une coïncidence quand même : l’odd-ratio est plus important pour l’ibuprofène (OR à 135 pour les abcès pharyngés, c’est pas mal quand même),
• Il peut y avoir un biais de sélection : c’est rétrospectif, avec des données manquantes ou tronquées (sur les médicaments pris notamment) ;
• Par ailleurs, tous les effets indésirables dans la base nationale de pharmacovigilance émanent de déclarations spontanés des praticiens qui sous-déclarent (3-5 %, en privilégiant les effets rares, graves ou non connus) – s’ils « croient » que les AINS peuvent donner un phlegmon, ils vont peut-être surdéclarer… ou sous-déclarer (« ah bah c’est connu, ça ne sert à rien »),
• Il peut y avoir un biais d’investigation : les pharmacologues enregistrent dans la base selon la méthode d’imputabilité probabiliste, y compris des cas douteux (afin de ne rater aucun signal)… toutefois, il y a une première évaluation par les pharmacologues, ce qui est déjà mieux que dans la plupart des autres bases de pharmacovigilance internationales,
• Un effet indésirable « largement » enregistré pourrait en masquer un autre ; finalement, ce n’est pas trop le cas ici.

Donc si je résume :

• les phlegmons péri-amygdaliens, c’est rare (2 pour 1000 angines – avec ou sans AINS),
• il y a plein d’études qui trouvent que 50 % des patients ayant présenté une cellulite faciale étaient sous AINS (et 50 % n’en prenaient pas) ; ça monte jusqu’à 65 % dans une étude et 67 % dans la base nationale de pharmacovigilance,
• une association existe entre ibuprofène et diclofénac ET abcès pharyngé/cellulite pharyngée dans la base nationale de pharmacovigilance, sous réserve d’un faible nombre de cas et de possibles biais de confusion et de sélection (et nous n’avons pas de témoin positif pour cette petite étude),
• une association est trouvée entre ibuprofène, kétoprofène et diclofénac ET infections ou infestations dans la base nationale de pharmacovigilance ; nous avons cette fois plus de cas, un témoin positif et un témoin négatif. Un biais de confusion reste toutefois possible (une association est trouvée avec le paracétamol, mais elle est bien plus faible qu’avec les AINS),
• il existe quelques rares arguments expérimentaux pour dire que les AINS pourraient favoriser une infection,
• pour étudier de façon prospective ce problème et montrer une association, il faudrait au moins 20 000 patients, ce que personne ne fera en France tant que la médecine générale n’aura pas de larges bases de données (ce qui est dommage et me fait dire ceci :

Retourné dans Jumanji dans l’attente d’un cinq ou d’un huit, au Pays de Nulle Part, dans la lampe magique ou dans son laboratoire avec Flubber, aujourd’hui Mrs. Doubtfire ne pourra plus apprendre à Jack le poème « Cap’tain ! Oh my Cap’tain ! »
RIP Robin Williams, formidable acteur comique et dramatique.

Au final, pas de changement pour moi : pas d’AINS dans les infections non contrôlées, y compris les angines (avec ou sans antibiotiques).

Dernier message, j’ai créé il y a quelques semaines le site du centre régional de pharmacovigilance du Nord-Pas-de-Calais (où je suis en stage jusque novembre). J’ai posté un questionnaire ouvert à tous, sur le design / l’utilité et ce qui améliorable selon vous sur le site. J’ai déjà 93 réponses ; si vous n’avez pas donné votre avis, ou si vous souhaitez partager, vous êtes les bienvenus : plus j’ai de réponses, mieux ça sera pour la communication que je compte en faire…

EDITION 27/10 : correction mineure au niveau des IC95 %…

__________
Références :

1.      Petersen I, Johnson AM, Islam A, Duckworth G, Livermore DM, Hayward AC. Protective effect of antibiotics against serious complications of common respiratory tract infections: retrospective cohort study with the UK General Practice Research Database. BMJ. 8 nov 2007;335(7627):982.

2.      Thériaque – AINS [Internet]. [cité 11 août 2014]. Disponible sur: http://www.theriaque.org/apps/monographie/view/eff_cli_th.php?type=SP&id=22302&organe=A13&nature=BA29&classe=

3.      FDA Approved Drugs Products – Center for Drug Evaluation and Research – Application number 201803Orig1s000 Medical Review(s) [Internet]. [cité 11 août 2014]. Disponible sur: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/201803Orig1s000MedR.pdf

4.      Ruperto N, Carozzino L, Jamone R, Freschi F, Picollo G, Zera M, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of paracetamol and ketoprofren lysine salt for pain control in children with pharyngotonsillitis cared by family pediatricians. Ital J Pediatr. 2011;37:48.

5.      De Sarro G, Carbone C, Rende P, Comberiati P, Carnovale D, Mammì M. The safety of ketoprofen in different ages. J Pharmacol Pharmacother. 2013;4(5):99.

6.      Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion GD. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children’s pain or fever: a meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med. juin 2004;158(6):521-526.

7.      Kim SY, Chang Y-J, Cho HM, Hwang Y-W, Moon YS. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for the common cold. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. John Wiley & Sons, Ltd; 1996 [cité 11 août 2014]. Disponible sur: http://onlinelibrary.wiley.com.doc-distant.univ-lille2.fr/doi/10.1002/14651858.CD006362.pub3/abstract

8.      Rimailho A, Riou B, Richard C, Auzepy P. Fulminant necrotizing fasciitis and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Infect Dis. 1987;155(1):143-146.

9.      Righini C-A, Motto E, Ferretti G, Boubagra K, Soriano E, Reyt E. Cellulites cervicales extensives et médiastinite descendante nécrosante. Ann Otolaryngol Chir Cervico-Faciale. déc 2007;124(6):292-300.

10.    Thiebaut S, Duvillard C, Romanet P, Folia M. [Management of cervical cellulitis with and without mediastinal extension: report of 17 cases]. Rev Laryngol – Otol – Rhinol. 2010;131(3):187-192.

11.    Chosidow O, Saiag P, Pinquier L, Bastuji-Garin S, Revuz J, Roujeau J. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in cellulitis: A cautionary note. Arch Dermatol. 1 déc 1991;127(12):1845-1845.

12.    Petitpas F, Blancal J-P, Mateo J, Farhat I, Naija W, Porcher R, et al. Factors associated with the mediastinal spread of cervical necrotizing fasciitis. Ann Thorac Surg. janv 2012;93(1):234-238.

13.    Nicot R, Hippy C, Hochart C, Wiss A, Brygo A, Gautier S, et al. Les anti-inflammatoires aggravent-ils les cellulites faciales d’origine dentaire ? Rev Stomatol Chir Maxillo-Faciale Chir Orale. nov 2013;114(5):304-309.

14.    Rev Prescrire 2014 ; 34 (369) : 516. AINS : phlegmons, cellulites cervicales ? [Internet]. [cité 11 août 2014]. Disponible sur: http://www.prescrire.org/Fr/29985FAC198A6AAAC0A8CD89975576DC/Download.aspx