Les IRS sont effectivement associés à un sur-risque d’hyponatrémie par rapport aux autres antidépresseurs (OR = 3,3, IC95% [1,3 – 8,6]) (1). L’incidence des hyponatrémies sous IRS varie selon les études, de 0,4 % à 12 % (2) ; elles sont décrites « rares » dans les monographies des IRS (< 0,1 %).

Des études de pharmaco-épidémiologie ont identifié plusieurs facteurs d’hyponatrémies sous IRS : âge > 65 ans (1), sexe féminin (2), IMC bas, natrémie basse avant l’introduction du médicament (3), saison estivale, introduction récente (3 semaines) (3,4), association avec d’autres médicaments associés à des hyponatrémies (diurétiques thiazidiques, neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques…) (2).

Parmi les antidépresseurs signalés par la Haute Autorité de Santé, les hyponatrémies ont été décrites :

• Sous tous les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) : fluoxétine (5), paroxétine (6), sertraline (7), citalopram (8), escitalopram (9), fluvoxamine (10) ;
• Sous les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa), à l’exception du milnacipran : duloxétine (11), venlafaxine (12) ;
• Sous mirtazapine (13), mais pas sous agomélatine, miansérine ou tianeptine (autres antidépresseurs) ;
• Sous certains imipraminiques (clomipramine (14), amitryptiline (15), imipramine (16)), mais pas sous amoxapine, maprotiline, dosulépine, doxépine, trimipramine ;
• Sous IMAO sélectif A (moclobémide (17)), mais pas sous IMAO non sélectif (iproniazide).

L’hyponatrémie reflète une hyperhydratation intra-cellulaire. Le mécanisme d’action des hyponatrémies sous ISRS n’est que partiellement élucidé, en lien avec une majoration de l’action de l’hormone anti-diurétique (ADH). Certaines études expérimentales ont montré que la sérotonine majorait la sécrétion d’ADH via les récepteurs 5-HT2 (18,19) ; d’autres ne retrouvent pas cet effet (20). Arinzon suggère que le mécanisme soit multifactoriel : augmentation de la sécrétion centrale d’ADH, augmentation de l’effet de l’ADH au niveau de la médullaire rénale, diminution du seuil de sécrétion de l’ADH, interaction avec d’autres médicaments par inhibition du CYP2D6 (4,11).

Dans les cas cliniques rapportés d’hyponatrémie sous ISRS (hyperhydratation intracellulaire, notamment cérébrale) les patients étaient asymptomatiques ou présentaient des faiblesses musculaires, céphalées, nausées, vomissements, malaise, confusion, bradycardies, détresse respiratoire, épilepsie, coma, décès (2).

Aucune surveillance d’ionogramme n’est précisée dans les monographies. Toutefois, ces hyponatrémies sous ISRS pourraient impliquer de vérifier la natrémie avant l’introduction du médicament et à 2-3 semaines, notamment dans les groupes à risque. L’hyponatrémie se corrige parfois spontanément ; sinon, l’arrêt du traitement et la restriction hydrique permettent de corriger la natrémie dans la plupart des cas en 2 semaines. Un relais par antidépresseur tricyclique peut être proposé, en tenant compte de leurs potentiels effets cardiaques (2,21).

Afin de préciser la différence d’augmentation de risque d’hyponatrémie entre les divers antidépresseurs, une analyse cas/non-cas a été réalisée dans la Base Nationale de Pharmacovigilance sur la période 2004-2013 : nous cherchons ainsi une différence entre le taux d’exposition de chaque antidépresseur parmi les cas (hyponatrémies ou sécrétion inappropriée d’ADH) versus le taux d’exposition de chaque antidépresseur parmi les non-cas (autres effets indésirables sur la même période). Nous retenons une différence pour un odd-ratio supérieur à 1 dont l’intervalle de confiance à 95 % ne contient pas 1.

J’ai utilisé le même principe dans mon billet sur les AINS.

Enfin, les monographies rapportent une fréquence moindre d’effets cardiovasculaires des ISRS par rapport aux antidépresseurs tricycliques. Des cas d’hypotension orthostatiques ont été rapportés. Il ne semble pas y avoir de cas d’ischémie cérébrale ou d’infarctus du myocarde.

Au total, tous les antidépresseurs sont statistiquement associés à la survenue d’une hyponatrémie ; d’après notre analyse de la Base Nationale de Pharmacovigilance, les ISRS semblent les plus associés, suivis par les IRSNa et certains imipraminiques. Cette dernière classe est par contre plus cardiotoxique.

Dans la littérature, milnacipran, agomélatine, miansérine, tianeptine, maprotiline et trimipramine ne sont pas associés à une hyponatrémie ; ces molécules le sont pourtant dans la Base nationale de Pharmacovigilance.

Certains imipraminiques ne sont pas signalés comme associés à la survenue d’hyponatrémie dans la littérature ou dans la Base Nationale de Pharmacovigilance, mais il peut s’agir d’un manque de puissance dû à leur faible utilisation.

Les conséquences cliniques dépendent de l’importance de l’hyponatrémie ; les effets sont généralement réversibles sous 2 semaines après l’arrêt de la molécule.

Plusieurs facteurs de risque d’hyponatrémie sous IRSR ont été identifiés (femme, âge > 65 ans, IMC bas, natrémie initiale basse, prise d’autre médicament pourvoyeur d’hyponatrémie…) ; ces facteurs pourraient inciter à surveiller le ionogramme au cours du premier mois de l’instauration d’un antidépresseur dans ces populations à risque.

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Références :

1.             Movig KLL, Leufkens HGM, Lenderink AW, van den Akker VGA, Hodiamont PPG, Goldschmidt HMJ, et al. Association between antidepressant drug use and hyponatraemia: a case-control study. Br J Clin Pharmacol. avr 2002;53(4):363-9.

2.             Wright SK, Schroeter S. Hyponatremia as a complication of selective serotonin reuptake inhibitors. J Am Acad Nurse Pract. janv 2008;20(1):47-51.

3.             Fabian TJ, Amico JA, Kroboth PD, Mulsant BH, Corey SE, Begley AE, et al. Paroxetine-induced hyponatremia in older adults: a 12-week prospective study. Arch Intern Med. 9 févr 2004;164(3):327-32.

4.             Arinzon ZH, Lehman YA, Fidelman ZG, Krasnyansky II. Delayed recurrent SIADH associated with SSRIs. Ann Pharmacother. août 2002;36(7-8):1175-7.

5.             Hwang AS, Magraw RM. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone due to fluoxetine. Am J Psychiatry. mars 1989;146(3):399.

6.             Chua TP, Vong SK. Hyponatraemia associated with paroxetine. BMJ. 9 janv 1993;306(6870):143.

7.             Kessler J, Samuels SC. Sertraline and hyponatremia. N Engl J Med. 15 août 1996;335(7):524.

8.             Miehle K, Paschke R, Koch CA. Citalopram Therapy as a Risk Factor for Symptomatic Hyponatremia Caused by the Syndrome of Inappropriate Secretion of Antidiuretic Hormone (SIADH): A Case Report. Pharmacopsychiatry. juill 2005;38(4):181-2.

9.             Covyeou JA, Jackson CW. Hyponatremia associated with escitalopram. N Engl J Med. 4 janv 2007;356(1):94-5.

10.           Gabriel A. Serotonin reuptake inhibitor and fluvoxamine-induced severe hyponatremia in a 49-year-old man. Case Rep Med. 2009;2009:585193.

11.           Choi J-S, Lee HW, Lee JY, Jung HY. Rapid-onset hyponatremia induced by duloxetine in a middle-aged male with depression and somatic symptoms. Psychiatry Investig. mars 2012;9(1):83-4.

12.           Masood GR, Karki SD, Patterson WR. Hyponatremia with venlafaxine. Ann Pharmacother. janv 1998;32(1):49-51.

13.           Famularo G, Gasbarrone L, De Virgilio A, Minisola G. Mirtazapine-associated hyponatremia in an elderly patient. Ann Pharmacother. juin 2009;43(6):1144-5.

14.           Pledger DR, Mathew H. Hyponatraemia and clomipramine therapy. Br J Psychiatry J Ment Sci. févr 1989;154:263-4.

15.           Beckstrom D, Reding R, Cerletty J. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion associated with amitriptyline administration. J Am Med Assoc. 1979;241(2):133.

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17.           Mercier S, Harry P, Merit JB, Gamelin L. [Severe hyponatremia induced by moclobemide]. Thérapie. févr 1997;52(1):82-3.

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19.           Anderson IK, Martin GR, Ramage AG. Central administration of 5-HT activates 5-HT1A receptors to cause sympathoexcitation and 5-HT2/5-HT1C receptors to release vasopressin in anaesthetized rats. Br J Pharmacol. déc 1992;107(4):1020-8.

20.           Marar IE, Amico JA. Vasopressin, oxytocin, corticotrophin-releasing factor, and sodium responses during fluoxetine administration in the rat. Endocrine. févr 1998;8(1):13-8.

21.           Jacob S, Spinler SA. Hyponatremia associated with selective serotonin-reuptake inhibitors in older adults. Ann Pharmacother. sept 2006;40(9):1618-22.